Vznik a postavení Nejvyššího soudu ČSR upravoval zákon č. 5/1918 Sb. Původně soud sídlil v Praze, ale v roce 1919 přesídlil do Brna. Nejvyšší soud byl třetí instancí pro věci civilní i trestní, dále mohl dávat podněty k vydávání justičních zákonů anebo jejich pozměňování. Jeho organizace byla téměř shodná s organizací Nejvyššího soudního a kasačního dvora ve Vídni, jak působil do roku 1918. Nejvyšší soud se skládal z prvního a druhého prezidenta, sedmi senátních prezidentů (od roku 1930 se zvýšil počet na devět) a čtyřiceti radů (resp. od roku 1930 čtyřicet osm).

Následkem Protektorátu existovaly po roce 1945 dva nejvyšší soudy, kdy k původnímu prvorepublikovému se přidal Slovenský nejvyšší soud se sídlem v Bratislavě. V roce 1945 a 1946 byly se Slovenskou národní radou uzavřeny dohody, že nejvyšší soudy v Brně a Bratislavě se považují při zachování jejich dosavadní organizace a působnosti podle předpisů pro ně platných za součást jednotného Nejvyššího soudu, který měl sídlo v Brně.

Zákonem o zlidovění soudnictví z roku 1948 bylo složení Nejvyššího soudu doplněno o potřebný počet soudců z lidu. Senáty byly složeny ze dvou soudců z povolání a tří soudců z lidu jako přísedících a při rozhodování byly všechny hlasy rovnocenné. Soudci z lidu působili dokonce i při rozhodování o stížnostech pro porušení zákona. Vzhledem k tomu, že soudci z lidu byli povoláváni v tomto případě dokonce vládou, znamenalo to vážný zásah do principu nestrannosti a nezávislosti soudů.

Na základě ústavního zákona o čs. federaci z roku 1968 vznikla federální struktura orgánů. Vedle nejvyššího soudního orgánu československé federace tak vznikly i nejvyšší soudy obou republik. Nejvyšší soud ČSSR sídlící v Praze byl vrcholným orgánem pro celou federaci. Hlavním úkolem byl výkon dozoru nad zákonností v rozhodovací činnosti soudů a nad zajištěním jednotnosti judikatury. Okruh jeho rozhodovací činnosti byl téměř totožný se současným s tím rozdílem, že nikdy nerozhodoval jako soud prvního stupně. Specifickým případem pak bylo přezkoumávání zákonnosti pravomocného rozhodnutí rozsudku, jímž byl uložen trest smrti. V té době již byly tříčlenné nebo pětičlenné senáty složeny jen ze soudců z povolání a kolegia byla tři - občanskoprávní, trestní a vojenské.

Po roce 1989 se zásadní změna soudního aparátu dotkla Nejvyššího soudu jen v oblasti personální. Jeho organizační struktura a postavení zůstaly zachovány. Až rozpad České a Slovenské federativní republiky znamenal zlom, neboť byl zrušen systém federálních a republikových orgánů a pravomoc Nejvyššího soudu ČSFR přešla k 1. lednu 1993 na Nejvyšší soud ČR.

Původně Nejvyšší soud ČSR sdílel spolu s Vrchním zemským soudem, Zemským soudem pro věci civilní, Okresním soudem Brno - město pro věci civilní a Okresním soudem Brno - venkov pro věci civilní prostory v Justičním paláci na Rooseveltově ulici. To ovšem nebylo dostačující na zajištění plynulého chodu, proto se již od poloviny 20. let hledalo vhodnější samostatné umístění. Počátkem roku 1931 bylo rozhodnuto, že Nejvyšší soud bude vystavěn na tehdejším Akademickém náměstí, a to na místě pod Českou technikou nebo v čele náměstí při dnešní Šumavské ulici. Vleklé spory o staveniště vyřešilo posléze ministerstvo spravedlnosti podstatným rozšířením stavebního programu, ale spory mezi zainteresovanými institucemi a především hospodářská a politická situace 2. poloviny 30. let vedly k tomu, že se s výstavbou už ani nepočítalo.

Nejvyšší soud se do Brna vrátil v roce 1993 a jako jeho sídlo byla vybrána budova někdejšího Všeobecného penzijního ústavu na Burešově ulici. Ten byl postaven na místě bývalé Brandtovy továrny podle projektu Emila Králíka, profesora České vysoké školy technické v Brně. Dne 20. září 1932 se začalo úřadovat. Po válce se v budově vystřídalo několik institucí. Od 60. let zde měl své sídlo sekretariát Krajského výboru KSČ, pro jehož potřeby byla provedena v roce 1986 podle projektu M. Steinhausera necitlivá nadstavba mansardového patra, podstatně měnící vzhled stavby. Tehdy bylo do nádvoří také vestavěno křídlo se stupňovitě uspořádaným sálem. Začátkem 90. let se tu na krátký čas usídlil Rektorát a Ústav výpočetní techniky Masarykovy univerzity a konečně 10. září 1993 byla budova zapsaná ve státním seznamu nemovitých kulturních památek slavnostně předána do užívání Nejvyššímu soudu České republiky.